Clash of the Sinister Six bevat speciale Team vs Team Missions waarbij twee groepen spelers tegen elkaar strijden. In deze unieke spelmodus controleer je een team van Superhelden of Zombiehelden, elk team bestaande uit 3 tot 6 personages, waarbij elk team probeert de ander uit te schakelen terwijl ze mini-doelstellingen op de kaart voltooien om extra voordelen te behalen. Helden, of ze nu Super of Zombie zijn, maken ook gebruik van speciale Teamwork kaarten die alleen in deze spelmodus worden gebruikt. Deze kaarten bieden krachtige voordelen voor jou en je team, mits ze strategisch worden ingezet! Tegenstanders zullen ook niet precies weten wat je plan is totdat je het hebt onthuld, dus geheime strategieën en tactieken kunnen worden toegepast zoals nodig! Deze uitbreiding bevat twee nieuwe locaties: het New Yorkse metrosysteem en Central Park, met nieuwe Missions (zowel Team vs Team als normaal spelen) en aanpasbare kaartopties. Deze kunnen eenvoudig worden gecombineerd met de tegels uit de Marvel Zombies basisset om uitgestrekte arena’s te creëren waar epische gevechten kunnen plaatsvinden. Let op: Omdat de Team vs Team modus spelers zowel Zombiehelden als Superhelden laat besturen, zijn zowel de Marvel Zombies als de X-Men Resistance basissets nodig om deze modus correct te kunnen gebruiken.